上海交大首次发现抗原非依赖OX40信号，CAR-T细胞 抗肿瘤疗法又有新突破
近日，国际知名期刊Science Translation Medicine在线发表了上海交通大学生命科学技术学院长聘副教授杨选明课题组最新研究成果“A chimeric antigen receptor with antigen-independent OX40 signaling mediates potent antitumor activity”，并被Science Translation Medicine杂志online图文推荐。该研究首次发现抗原非依赖OX40信号，为提高CAR-T细胞抗肿瘤活性、突破实体肿瘤治疗挑战提供了新策略。
什么是CAR-T疗法？
CAR-T疗法是基于细胞免疫治疗的一种方法，完全不同于传统的治疗方法。CAR-T的全称叫嵌合抗原受体T细胞疗法，它的基本原理是经过基因改造把患者自身的免疫细胞，也就是T淋巴细胞提出来，经过改造、加工、培养能达到治疗目的要求的T细胞，然后再回输到体内再清除体内的癌细胞。改造后的T淋巴细胞可以特异性地识别肿瘤细胞，来表达抗原的靶点，从而激活T淋巴细胞，有效的杀伤白血病和肿瘤细胞。
2017年，CAR-T疗法获批上市，开启了肿瘤治疗的新纪元。与传统的癌症治疗药物不同，CAR-T 细胞疗法主要是利用T细胞启动人体自然宿主防御机制。CAR-T 疗法由于在血液肿瘤领域出色的疗效进入公众视野，同时引领着抗癌治疗进入新的时代。
毫无疑问，对于传统治疗方法束手无策的癌症患者，CAR-T 提供了一种新的治疗手段，并且展现出突破性疗效，但是这种方法对实体瘤患者的疗效有限。
此次，上海交通大学杨选明团队的研究人员选择在目前临床上运用最广泛的有共刺激分子4-1BB的CD3ζCAR (20BBZ CAR)载体的基础上增加一个全长的共刺激受体，构建了靶向CD20的含有单独持续表达的共刺激分子的新型CAR-T细胞。通过比较12种共刺激受体，研究人员发现包含OX40共刺激受体的20BBZ-OX40 CAR-T细胞有更好的扩增和抗肿瘤能力。为了提高疗效，研究者对CAR结构进行了多种改进，包括串联两个共刺激分子，引入CD40L，IL-12、anti-PD-1免疫调控分子等策略。
研究人员设计了一种具有独立共刺激信号的新型CAR-T细胞，在CAR-T细胞上单独持续表达一种共刺激受体，模拟天然T细胞活化的第二信号，该新型CAR-T细胞在体外培养模型，荷瘤小鼠模型，以及临床病人试验中显示了更强的扩增能力和肿瘤杀伤能力。
这种具有组成型共刺激受体OX40的新型CAR结构，与被广泛用于临床治疗的BBZ CAR-T细胞相比，增值能力、抗凋亡能力、抗耗竭能力和肿瘤杀伤能力均有提高，这些特点导致了在临床前小鼠白血病及淋巴瘤模型和临床病人治疗疗效得到增强。为提高CAR-T细胞的疗效，突破实体肿瘤CAR-T治疗的挑战提供了新的思路。
【本文改编自《生物探索》，原标题为“上海交大发现新型CAR-T疗法，有效率达100%，有望攻克实体瘤”】
