mRNA故事：从不被看好到拯救人类
在世界最大的制药公司辉瑞的一个生产车间里，一个不起眼的金属罐里储存着一些液体。容器没有什么特别之处，唯一特别的是，它里面装的东西可能是世界上第一剂COVID-19疫苗。而这些疫苗正是来源于mRNA技术。
几十年来，科学家们一直梦想着“私人定制”mRNA技术的无限可能。
但要将科学理论转化为现实的应用，这比许多人想象的要困难得多。尽管与传统疫苗生产相比，mRNA疫苗的生产相对简单和快速，但还没有一种mRNA疫苗或药物获得过监管机构的批准。不论mRNA疫苗能否成功，它们能够从科学家眼中的希望发展到临床试验阶段，甚至接近于被政府批准使用，背后都是许多人不懈奋斗的故事。
这个故事始于30年前，一位不知名的科学家坚持自己的梦想。
整个90年代，Katalin都在不停地收到来自各方的拒信。她计划用mRNA对抗疾病的工作无法获得政府拨款，她甚至无法得到同事的支持。
理论上，这一切都说得通。人体依赖数以百万计的蛋白质来维持自身的生存，mRNA会告诉细胞，应该制造哪些蛋白质。如果你能设计出独特的mRNA，从理论上讲，你就能利用这个过程制造出你想要的任何蛋白质。
Katalin 知道，问题在于mRNA非常脆弱，这意味着它很可能在到达靶细胞之前就被摧毁了。更糟的是，这可能会引发免疫反应，从而对患者的健康构成威胁。
“我每天晚上都在工作，为了获得更多的经费，”Katalin回忆道。她为获得资金所做的努力总是得不到回报。
1995年，在美国宾夕法尼亚大学任教六年后，Katalin惨遭降职。由于没有经费支持，老板觉得她在mRNA方面的工作没有必要继续下去了。
她又回到了学术底层。
1995年对于Katalin来说非常困难。她亲身体验到了癌症带来的恐慌，丈夫被困在匈牙利处理签证问题。她的职业生涯也处于危机之中。“我想去别的地方，或者做点别的事情，” Katalin说。“我觉得自己不够好，不够聪明。”
随着时间的推移，更好的实验结果出现了。经过十年的反复试验，Katalin 和她在宾夕法尼亚大学的合作者Drew Weissman发现了一种弥补mRNA致命弱点的方法。
Katalin发现，应用mRNA技术最大的障碍是，合成的mRNA通常会导致免疫反应——我们的身体发现了入侵者，于是发动了反击。Katalin和Drew发现，解决的办法就像是给汽车换一个轮胎一样简单。所以Katalin和Drew只是将其稍加修改，创造出一种新的mRNA分子，可以在不激发免疫防御的情况下潜入细胞。
“这是一项重大的发现，”经常与之合作的宾大医学院助理教授Norbert Pardi说。“Katalin和Drew发现，如果你把经过修饰的核苷加入到mRNA中，可以有一举两得的效果。”
尽管Katalin的研究没有引起太多人的注意，但有两个关键人物注意到了他们——一位在美国，另一位在国外。在他们的帮助下，美国的Moderna公司和德国的BioNTech公司得以成立。
2005年，39岁的Derrick在美国斯坦福大学做博士后，研究干细胞生物学。他认为，Katalin Karikó和Drew Weissman的研究是开创性的，他们应该获得诺贝尔化学奖。
2007年，Derrick Rossi在哈佛医学院担任助理教授，经营自己的实验室。他并没有想到，mRNA技术可以用于开发疫苗。
他想知道，在mRNA技术的帮助下，能不能开发出胚胎干细胞的替代品。胚胎干细胞可以变成体内任何类型的细胞，有可能用于治疗一系列疾病，从帕金森症到脊髓损伤等。
Derrick兴奋地把结果告诉了他的同事Timothy Springer院士。意识到这一技术的商业潜力后，Timothy联系了麻省理工学院教授，发明家Robert Langer院士。
2010年5月的一个下午，Derrick Rossi和Timothy Springer来到Robert Langer的实验室。在两个小时的会议上以及随后几天发生的事情已经成为了传奇。
Robert Langer院士是生物技术领域的杰出人物，他办公室的墙上展示了获得的250多个奖项，其中包括被视为“诺贝尔工程奖”的Charles Stark Draper Prize。
Robert Langer回忆说，他听到Derrick Rossi描述修饰过的mRNA时，他意识到，这位年轻教授发现了比创造干细胞更重要的东西。Robert Langer认为，将mRNA隐藏起来，使其能够潜入细胞内生产蛋白质，这一技术的应用前景惊人，甚至可能拯救数百万人的生命。
Robert回到家见到妻子时，他几乎无法抑制自己的兴奋。“这可能是历史上最成功的公司，”他记得自己曾这样告诉妻子，尽管当时公司还没有成立。
三天后，Derrick Rossi又向风险投资公司Flagship Ventures做了一次演讲。几个月后，Derrick Rossi、Robert Langer、Noubar Afeyan和另一位哈佛大学的研究员成立了Moderna公司。“Moderna”是一个结合了修饰（modify）和RNA的新词。
Noubar Afeyan说，该公司“有望与30多年前最早成立的生物技术公司相提并论——为制药工业界增加了一个全新的药物类别。”
在该公司还没有生产出一款产品之前，Moderna就已经为每位创始人赚了数亿美元。与此同时，创始人之一的Derrick Rossi的心中却充满了辛酸。他指责Robert Langer和Noubar Afeyan表现得高高在上——他们认为，在遇到他们两人之前，Derrick并不了解mRNA技术的全部潜力。
“这完全是胡说，” Derrick Rossi说，他在2014年结束了与Moderna公司的合作关系。
不仅在成立后矛盾不断的Moderna公司，其他科学家也发现了mRNA技术革命性的潜力。
其中一对夫妻研究人员组建了另一家新公司，他们也看到了这项技术的巨大潜力，这对夫妇对免疫疗法一直很感兴趣，这种疗法利用免疫系统来对抗癌症，已经成为近几十年来医学上最令人兴奋的创新之一。他们对个性化疫苗的研究特别感到好奇，这种疫苗可以教会人体的免疫系统消灭癌细胞。
他们都首先把自己看成是科学家，但也是企业家。共同创立了一家生物技术公司后，这就是BioNTech，美国总部在波士顿。Ugur Sahin担任首席执行官，他的妻子Özlem Türeci担任首席医疗官。
“我们是mRNA技术的领导者之一，但不认为自己是一家mRNA公司，” Ugur说，他也是美因茨大学医学中心的教授。“我们认为自己是一家免疫治疗公司。”
和Moderna公司一样，BioNTech授权的技术也是由美国宾夕法尼亚的科学家Katalin Karikó和Drew Weissman开发的。2013年，BioNTech公司聘请Katalin担任高级副总裁，以监督其mRNA技术的工作。
但在最初几年，这两家生物技术公司的运作方式截然不同。
2011年，新上任的首席执行官体现出“急性子”。
Stephane Bancel是生命科学领域一颗新星，他是一位拥有哈佛MBA学位的化学工程师，以商人而非科学家的身份而闻名。2007年，年仅34岁的他成为法国诊断公司BioMérieux的首席执行官，但四年后被挖到了Moderna公司。
2012年，Moderna公司宣布，尽管距离在人体上进行试验还有数年时间，但已经从风险投资公司那里筹集了4000万美元，这一消息引起了轰动。四个月后制药巨头阿斯利康同意向Moderna支付2.4亿美元，以获得几十种尚未问世的mRNA药物的开发权。
在Stephane的领导下，Moderna公司将在未来五年内筹集超过10亿美元的投资。
人们对Moderna公司的期望，以及该公司在2018年上市前筹集的20多亿美元的资金。但在聚光灯背后，Moderna公司的科学家们遇到了一个熟悉的问题：在动物实验中，他们使用的mRNA剂量会引发危险的免疫反应，而低剂量的疗效太弱。
Moderna必须调整策略。如果重复注射mRNA的毒性太大，无法在人体上进行测试，公司将不得不依赖于只需注射一两次就能显示效果的药物。渐渐地，这家自称“颠覆者”的生物技术公司变成了一家疫苗公司，他们暂时搁置了实验性药物，进入了不被制药行业看好的新领域。
与此BioNTech公司获得的关注要少得多。
BioNTech的首席执行官Ugur Sahin说，这在一定程度上是有意为之。第一个五年,公司进入了“潜水模式”，不发新闻稿，专注于科学研究，其中多数成果来自于大学实验室。不同于Moderna，BioNTech一直在发表他们自己的研究，仅在过去的八年，他们发表了约150篇论文。
2013年，该公司开始披露其进军肿瘤治疗领域的雄心，并很快宣布了与制药商的8项合作。BioNTech公司有13种化合物正在进行临床试验，但与Moderna一样，该公司的产品尚未获得过监管机构的批准。
BioNTech去年10月上市时，它筹集了1.5亿美元，并以34亿美元的市值收盘——还不到Moderna 在2018年上市时的一半。
尽管Ugur Sahin是首席执行官，但他在很大程度上保持着学者的风度。他仍在使用大学的邮箱地址。由于没有驾照，他每天骑着一辆20年前买的山地车上班。
然后，2019年年底，世界发生了翻天覆地的变化。
12月30日午夜前不久，总部位于马萨诸塞州的非营利组织International Society for Infectious Diseases在网上发布了一份报告：在1100万人口的中国中部城市武汉，很多人被诊断出患有“不明原因的肺炎”。
研究人员很快确认了41名患者，大多数人都去过武汉的华南海鲜市场。这引发了人们的担忧，即病毒可能是从动物传播到人类的。
从患者身上分离病毒后，科学家于1月10日在网上公布了病毒的基因序列。因为使用mRNA技术的公司不需要病毒本身来制造疫苗，只需要一台计算机来告诉科学家，哪些化学物质应该按照什么顺序组合在一起就可以了。Moderna，BioNTech和许多其他公司的研究人员开始了他们的工作。
Moderna和BioNTech公司各自设计了一小段mRNA进入细胞后可以刺激COVID-19免疫反应。这两种疫苗在其化学结构、制造方式以及将mRNA传递到细胞内的方式有所不同。两种疫苗都要在几周内注射两次。
在这一刻，Moderna正处于有利的位置。
SARS-CoV-2的基因序列公布42天后，Moderna公司的首席执行官Stephane Bancel在2月24日打开了手机上的一封电子邮件，里面有一张照片，上面是一辆冷藏卡车里的一个盒子。盒子里装着几百个瓶子，每瓶都装有这种实验性的疫苗。
Moderna公司是第一家为临床试验提供潜在疫苗的制药商。很快，该公司的疫苗在小规模的早期试验中成为第一个在人体进行试验的疫苗。值得注意的是，Moderna公司接受媒体报道的意愿非常强烈。
第一个参加Moderna公司后期临床试验的志愿者是CNN附属机构的一名电视主播。此举令Moderna公司的竞争对手们感到非常惊讶。
在取得这些成就的同时，Moderna也不断引发争议。
5月18日，Moderna发布了一份新闻稿，宣称“临床试验结果良好”。公司表示，他们的疫苗在早期研究的8名志愿者身上诱导了中和抗体的产生，虽然样本量很小。
但是，Moderna没有提供任何数据，因此外界很难评估试验的结果有多令人鼓舞。尽管如此，Moderna的股价当天还是上涨了20%。
Moderna的一些高管也因抛售价值数百万美元的股票而受到批评，其中包括公司的首席执行官Stephane Bancel和首席医疗官Tal Zaks。
此外，一些批评人士说，美国政府跟Moderna公司有私下的交易，为疫苗的研发提供资金，并承诺购买至少1亿剂疫苗，全部费用为24.8亿美元。每剂疫苗的售价大约25美元。
相比之下，政府已承诺，向强生公司提供超过10亿美元，用于生产和提供至少1亿剂疫苗。他们使用的技术与mRNA技术并不一样。但强生承诺，在疫情期间，他们不会从疫苗销售中获利。
在德国，BioNTech公司的负责人Ugur Sahin说，Lancet杂志于于1月份发表的一篇关于武汉爆发疫情的文章刺激了他。
“我们知道，这肯定会成为一场疫情大流行，”他说。
第二天，Ugur会见了BioNTech公司的领导团队。
Ugur告诉他们，我们准备要应对即将爆发的疫情，疫情会很快到达德国。
他还意识到，他需要一个强有力的合作伙伴来生产疫苗，于是想到了辉瑞。
“我问她，辉瑞是否有兴趣与我们合作，她没有经过任何讨论就说Yes！我们很乐意做这件事情！” Ugur回忆说。
辉瑞公司的病毒疫苗首席科学官Philip Dormitzer表示，研发COVID-19疫苗对于辉瑞公司来说是非常适合的。
辉瑞公司的首席执行官Albert Bourla在9月接受采访时表示，如果辉瑞与BioNTech的疫苗研制失败，辉瑞将承担由此带来的财务损失。他说，辉瑞选择不接受政府的资金，以保护这个制药巨头不受政治的影响。
7月27日，辉瑞开始了后期临床试验——与Moderna在同一天。第一批志愿者在美国罗切斯特大学接受了注射。周一该公司宣布了试验的初步结果，非常令人鼓舞。他们希望在本月内获得足够的数据，以寻求获得紧急使用授权。
